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Sci. Transl. Med.:合成疫苗有望加速传染病的响应


图片来源:AP PHOTO

与其在实验室里等待流行病毒的侵袭,倒不如尽快将病毒基因序列上传到互联网上,这样药品企业就能根据基因数据生产疫苗,这是很大的进步。

新型流感病毒菌株H7N9在中国横行一时,这种病菌将一个重要问题再次摆到人们面前:一旦这种流感病毒或其他病毒有朝一日来袭,人们是否能足够快地生产出足量疫苗应对疫情?2009年,应对H1N1菌株留下的经验无法令人安心,尽管当时疫苗生产速度比以往任何时候都快,但是直到流感趋势减弱之后,大部分药剂才被生产出来。

不过一个科学家小组称:“现在我们能够做得更好。”在4月初,H7N9刚在中国出现后不久,他们便使用一种基因合成新方式开发出所谓的种子菌株。这一新方法的细节近期刊登于《科学—转化医学》期刊上,研究报告还描述了2011年该技术的一次演练,碰巧H7N9也被用于这次试验。

未雨绸缪

J. Craig Venter的合成基因组公司与疫苗制造商瑞士诺华公司联合设计了这种疫苗研发方式。Venter表示,该论文表明,与其在实验室里等待流行病毒的侵袭,倒不如尽快将病毒基因序列上传到互联网上,这样药品企业就能根据基因数据生产疫苗——这是向前迈出的很大一步。Venter研究小组成员、德国马尔堡大学病毒学家Stephan Becker指出,这种技术能将疫苗生产时间减少4周,在一场流行病中这将拯救成千上万的生命。但是也有科学家认为,这种单方面的进步还是无法让世界为应对传染病大流行作出更好的准备。

流感的种子菌株由一种名为PR8的实验室菌株制成,PR8中的流感病毒表面蛋白质、血细胞凝集素(HA)和神经氨酸苷酶(NA)被取自流感病毒株的相应基因所取代,这些基因是疫苗作用所需的靶点。在将分离自患者体内的目标病毒隔离后,研究人员对病毒进行了培养,将其送入专门实验室,并在那里使鸡蛋感染了目标病毒和PR8,以便它们的基因组能够混合或重组。

然后,科学家甄选出携带着来自目标病毒的HA和NA基因,以及来自PR8的其他6种基因的病毒。选出的病毒被大量培养,研究人员收获了用于新疫苗的两种蛋白质。目前,生成这种种子菌株需要数周时间。

研究人员还设法直接合成HA和NA基因,然后拼接到PR8基因组中,但这需要修正经常出现的误差——主要是基因信息缺失,因此基因必须从小片段逐渐组合起来。在每个步骤中,基因碎片必须被测序,正确的那些被挑选出来以便进一步整合,这就是“快速合成,或准确合成”,诺华公司的Philip Dormitzer表示。

这种新方法消除了在一个简单的步骤里利用数以百计的合成基因碎片,制造两个病毒基因组互补链所存在的困境。当两条链相互接近时,就像DNA链那样,它们会充当彼此的校对者:无论信息缺失出现在何种情况下,双链中都会出现一个扭结,这样一来人们便能很简单地发现,并利用纠错酶更正错误。其他一些扭结还能帮助缩减种子病毒的制备时间。

这项工作由美国生物医学高级研究和发展管理局(BARDA)发起,BARDA专为应对突发性公共卫生事件所设立。2011年8月,BARDA要求美国疾病预防与控制中心(CDC)向Venter研究小组和诺华公司寄送一种未知的流感病毒,用以生产相应的疫苗。凑巧的是,CDC选择了H7N9菌株。

真枪实弹

一个多月前,一场真实的试验来临。3月31日,中国疾控中心宣布了人类H7N9传染病,并在一个在线数据库中储存了该病毒的基因组序列。第二天,美国圣迭戈市J. Craig Venter研究所的科学家就合成了该病毒的HA和NA基因,之后他们立即将合成物送到诺华公司实验室,并与PR8融合。“到4月6日,我们制成了首个(种子)病毒。”Dormitzer说。

疫苗的生产流程还可能实现更多改进。Venter称,其中之一是脱离当下有数十年历史的生产系统——该系统需要使用大量的鸡蛋,转而利用哺乳动物细胞进行生产。最终,这一理念将基因合成、种子病毒和疫苗生产纳入同一屋檐下。“政府需要完成的工作就是寄送一封有关病毒基因序列的邮件,整个生产系统便启动了。”他说。

美国明尼苏达大学传染病研究和政策中心的Michael Osterholm称这项工作为“非常好的科学”,但也认为它提供的帮助可能并不大,因为种子菌株生产并非总是限制因素。Osterholm提到,制药公司不会从周期性药品生产切换到流行性感冒疫苗生产,直到世界卫生组织(WHO)宣布这是一种流行病,例如2009年新病毒出现7周后才开始生产疫苗;即便是能快速生产种子菌株,在WHO决定下达之前,也只能无所事事。

另外值得注意的是,最重要的事情可能不是一个种子菌株能多快被生产出来,而是它形成巨大数量的难易程度。英国国家医学研究所流感专家John McCauley表示,在老式的重组过程中,不同的病毒基因组彼此间相互竞争,有利于最快速增长的菌株。

Osterholm则表示,这要比重来一次好得多。去年,他领衔的一个研究小组鉴别了一系列其他未解决的问题,例如,药品制造商仅能够为全世界15%的人口制造疫苗——它们缺乏大量生产的动机,并且基于HA和NA的疫苗仅仅提供一个温和的防护等级。“对全新疫苗的大量投入是需要的。”Osterholm说,现代化的生产方式“就像在一辆2013年的车上安装了一个1940年的变速器推荐英文摘要

Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.300636

Synthetic Generation of Influenza Vaccine Viruses for Rapid Response to Pandemics

During the 2009 H1N1 influenza pandemic, vaccines for the virus became available in large quantities only after human infections peaked. To accelerate vaccine availability for future pandemics, we developed a synthetic approach that very rapidly generated vaccine viruses from sequence data. Beginning with hemagglutinin (HA) and neuraminidase (NA) gene sequences, we combined an enzymatic, cell-free gene assembly technique with enzymatic error correction to allow rapid, accurate gene synthesis. We then used these synthetic HA and NA genes to transfect Madin-Darby canine kidney (MDCK) cells that were qualified for vaccine manufacture with viral RNA expression constructs encoding HA and NA and plasmid DNAs encoding viral backbone genes. Viruses for use in vaccines were rescued from these MDCK cells. We performed this rescue with improved vaccine virus backbones, increasing the yield of the essential vaccine antigen, HA. Generation of synthetic vaccine seeds, together with more efficient vaccine release assays, would accelerate responses to influenza pandemics through a system of instantaneous electronic data exchange followed by real-time, geographically dispersed vaccine production.

关键词:合成疫苗,传染病

信息来源:《中国科学报》


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