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EHJ:心血管2013年度进展之急性冠脉综合征

【编者按】2013年,ACS的潜在发病机制以及诊断方法方面取得了较大进展。本篇文章总结了ACS的病理生理学研究进展、早期诊断和危险分层、干细胞治疗、抗血小板治疗、抗凝治疗以及NSTEMI院前治疗等方面的研究进展。

一、病理生理学

1. 肥胖悖论

尽管肥胖已心血管事件的公认危险因素,但最近几项研究都提出“肥胖悖论”。“肥胖悖论”是指肥胖人群与瘦人相比,心血管疾病预后结局更佳。特别值得一提的是,Angera等人提取了SCAAR研究中因急性冠脉综合征(ACS)接受冠状动脉造影的64436名患者的数据,结果显示,体重指数和死亡率之间的关系呈U形。

这些数据表明肥胖可带来相关的保护机制,从而抵消肥胖导致的心血管风险增加。潜在的保护机制可能包括在动物试验中证实的脂肪细胞因子和内皮祖细胞的释放增加、脂肪潜在的抗心律失常作用。

更好的理解胖人体内的这些保护机制可能会帮助我们打开通往新型治疗方式的道路。

2. 糖尿病悖论

 另一项研究提出了“糖尿病悖论”的概念。研究人员对首次ACS发病的糖尿病或非糖尿病患者的造影结果进行了比较。研究结果表明,尽管糖尿病患者动脉粥样硬化病变更加严重,但同时存在的保护因素可预防首次急性事件的发作。实验研究中的如下证据或可体现保护作用:糖尿病患者的动脉粥样硬化病变呈弥漫并行性进展、钙化病变较多而脂质斑块型病变较少,高血糖相关的基质金属蛋白酶受到抑制。

3. 改善口腔健康或可预防冠心病

 关于冠状动脉血栓形成的机制,Pessi等在78.2%的STEMI患者的冠脉血栓抽吸物中发现了典型的牙根管感染细菌(主要是口腔绿色链球菌)的DNA成分。然而,根据这一观察结果尚不能断定这些细菌是来自冠状动脉粥样硬化斑块内的活菌,还是没有任何病理学意义,仅仅是循环中吞噬细胞中的细菌DNA片段。不管怎样,这些结果表明改善口腔健康以及牙科保健或许是冠心病预防工作的一项主要目标。

 二、早期诊断和危险分层

1. BIC研究:肽素联合高敏肌钙蛋白或可用于排除ACS

 如何对进入急诊的疑似ACS患者快速鉴别诊断是一项挑战。在一项多中心研究中,研究人员纳入1967例胸痛6小时内到急诊科就诊的患者,检测入院时的肽素(精氨酸加压素前体肽的C-末端部分)和高敏肌钙蛋白I(cTnI)水平。最终156(7.9%)例患者诊断为急性心肌梗死。根据基线时肽素和肌钙蛋白的阴性结果排除了58%的疑似急性心肌梗死患者,其阴性预测值达99.2%。

值得注意的是,有32名患者最初仅依靠cTnI并未确诊为急性心肌梗死,但随后接受肽素检测(截断值14 pmol/L)后有23人(72%)重新得到确诊。M. Moeckel在ESC2013年会上再次证实了这一结论。因此,肽素和高敏肌钙蛋白联合检测可能成为疑似胸痛的患者用来排除ACS的一项性价比很高的方法。

2. 遗传性方法或有助ACS危险分层

在一项创新性研究中,研究人员对23个多态位点进行了评估,目前已知这些位点与冠心病、促使心梗反复发作或ACS后心源性死亡有关。有趣的是,他们发现GRACE研究中有2099例ACS患者在rs579459(SNP位点)为C等位基因的携带者,这与急性心梗反复发作以及首次ACS后5年内发生心源性死亡呈独立相关,该等位基因定位于ABO血型基因的上游,与A型血相关。尽管还需要通过外在重复来证实这些早期发现,但这项研究为通过遗传性方法对ACS进行危险分层开辟了一条道路。

3. 呼吸速率或与ACS患者预后相关

在本项研究中,研究人员对941例STEMI患者进行测试,以明确呼吸速率是否能提供预后信息,并将这些信息与已确立的风险评估因素进行比较。多变量分析发现呼吸速率为死亡的独立预测因素。特别是在GRACE危险评分较高(≥120)的患者中,左室射血分数(LVEF)≤35%并且呼吸速率>20次/ min的患者5年死亡率超过50%,而那些LVEF为≥35%并且呼吸速率<20 次/分钟的5年死亡率仅为10%。本研究强调了在日常实践中简单廉价的临床观察结果与昂贵的生物学标志物以及生物影像技术同等重要。

4. 血管生成素-2或是心源性休克重要生物学标志物

 在一项单中心研究中,研究人员对心源性休克患者这一重要亚组的风险生物学标志物进行了调查,发现血管生成素-2水平可独立预测其1年后的死亡率。这一研究结果如果在更大规模的多中心患者人群中得到证实,那么这对于早期识别出可能从主动脉内球囊反搏或左室辅助装置中获益的那部分极高危患者具有潜在的重要意义。

更为重要的是,血管生成素-2可以成为今后治疗的靶点;事实上它可以抑制血管生成素1与Tie-2受体的结合,可导致内皮细胞的完整性受损,而这似乎在心源性休克中发挥了重要的致病作用。

 三、干细胞治疗 

1. 输注骨髓单核细胞能否改善左室功能,存在争议

TIME研究中,患者在PCI后随机接受冠状动脉内骨髓单核细胞或安慰剂(按2:1比例)输注治疗。输注时机随机分为第3天或7天(按1:1比例)。结果显示,与安慰剂相比,STEMI后于冠脉内输注骨髓单核细胞的患者,无论是在第3天还是第7天输注,并未对整体和区域性左心室功能恢复产生显著效应。

曾有研究数据表明输入细胞的时机可能至关重要,而TIME研究的设计初衷正源于此。(注:TIMI研究入组人群为因前壁STEMI成功施行PCI治疗且LVEF≤45%的患者。)

 虽然细胞治疗在心血管疾病领域里很有可能成为一种获益治疗,但这项研究得出了与以往一致的结论,即在急性STEMI后早期的心肌环境下,骨髓单核细胞无法有效改善左心室功能。值得注意的是,TIME试验结果与最近的一项Meta分析存在差异,该Meta分析表明成人骨髓细胞治疗可提高生存率,改善远期的心脏参数。目前有9项带有临床终点的随机对照试验(RCT)旨在为这一争议领域提供令人信服的答案,比如由欧洲共同体资助的BAMI研究,目前尚在进行当中。

 四、抗血小板治疗

1. ACCOAST研究:NSTEMI-ACS确诊患者行普拉格雷预处理未改善临床预后

ACCOAST研究入选了4033例NSTEMI-ACS伴肌钙蛋白水平升高的患者,并将患者分为确诊时服用普拉格雷(冠脉造影前30 mg、PCI前再服30mg)和冠状动脉造影后PCI前服用(60毫克)两组。结果显示预处理策略并未降低7天内的心血管源性死亡、心肌梗死、卒中、紧急血运重建或糖蛋白IIb / IIIa受体拮抗剂的抢救治疗,反而增加了出血的风险。因此ESC指南推荐普拉格雷只适用于计划性PCI,这一点未作变动。这一点是否也适用于氯吡格雷和替格瑞洛还有待探讨。

2. TRILOGY研究:ACS及冠心病患者接受抗血小板治疗具有长期获益

TRILOGY研究对ACS及冠心病(冠脉造影证实)患者接受抗血小板治疗能否带来长期效益进行了调查。和服用氯吡格雷的患者相比,冠脉造影后服用普拉格雷的患者在随访30个月的时间里发生心血管源性死亡、心肌梗死或卒中的几率更低。出血并发症均为罕见,尽管普拉格雷的出血风险更高一些,但在随访的这段时间内两组并未呈现出显著差异。也许有相当一部分患者的影像学检查并未证实存在冠状动脉疾病,但却被错误的归到ACS组,有可能使强效抗血小板治疗的潜在获益效应被冲淡。

3. PARIS研究:中断双抗治疗后不良事件增加主要在第7天或8-30天

PARIS登记注册研究对停用双联抗血小板治疗的风险进行了系统分析。该研究共纳入5018例患者(ACS占40%)。值得注意的是,大多数事件(74%)发生与双联抗血小板治疗期间,而非停药后。中断抗血小板治疗(例如手术或发生出血)后事件风险的增加主要发生在第7天(7倍)或8-30天(2倍)之间。相比之下,连续接受双联抗血小板治疗并在医生建议下停药可使事件的发生风险下降37%。

4. 坎格雷洛将术后48小时缺血事件发生率降低22%

 口服P2Y12抑制剂可减少ACS和PCI后的缺血性事件的风险,但药物吸收和代谢转换造成的延迟起效问题可能限制了其疗效。近来,共有三项大型临床试验对一种名为坎格雷洛的新型静脉注射用抗血小板制剂进行临床研究,入组患者超过25000人。该药起效快,对P2Y12受体的抑制作用很强而且可逆,半衰期仅有3-6分钟。其中的PHOENIX CHAMPION入组了11145名患者,其中近一半为ACS患者,研究对象在PCI前被随机分为氯吡格雷组或坎格雷洛组。

结果发现坎格雷洛将术后48小时的缺血事件(包括支架内血栓形成)发生率降低了22%,而严重出血并无显著增加。这一点在同时纳入另外两项坎格雷洛研究的一篇Meta分析中得到证实。坎格雷洛使预定的主要疗效复合终点(包括术后48小时的死亡、急性心肌梗死,因缺血导致血运重建或支架内血栓形成)下降了19% (坎格雷洛与对照组为3.8%vs 4.7%),单纯比较支架内血栓发生率时下降了41%。GUSTO中度出血(0.6 vs 0.4%)或输血(0.7% vs 0.6%)也没有发现差异,但是坎格雷洛增加了GUSTO轻微出血的发生率(16.8 vs. 13.0%, P<0.0001)。

因此,坎格雷洛似乎可以作为口服P2Y12受体抑制剂起效前的桥接治疗,或因使用糖蛋白IIb / IIIa受体拮抗剂造成出血风险增加时的一种替代选择。

 五、抗凝治疗

1. 充分抗凝治疗作用,悬而未决

 尽管指南中建议对于接受有创操作的患者应使用直接凝血酶抑制剂(比伐卢定),在保守治疗时使用Xa因子抑制剂(磺达肝癸钠),但目前欧洲广泛使用的仍是普通肝素或低分子量肝素。不同口服抗凝药的结局之间也存在相当程度的矛盾之处。充分抗凝的作用仍是一个悬而未决的问题。

根据一项囊括所有研究的meta分析,双联抗血小板外加一种新型口服抗凝药仅能轻度减少心血管事件,但却显著增加了出血风险但是各试验的研究结果却不尽相同,其中部分可能和过窄的治疗窗有关。和ATLAS-2(利伐沙班)相比,APPRAISE-2试验(阿哌沙班)并未能显示出获益。

2. TAO研究:奥米沙班不减少NSIE-ACS患者缺血事件且增加出血风险

TAO研究对奥米沙班的疗效进行了研究,该药具有起效快、作用可逆的特点。研究人员将其与糖蛋白IIb / IIIa受体抑制剂(依替巴肽)联合普通肝素的标准疗法进行对比。和来自SEPIA ACS II期临床试验的积极信号相比,奥米沙班并未减少不良事件,反而使出血发生率增加了一倍。

对于因ACS接受PCI治疗的患者,似乎在ACS急性期,抗凝不如强效的抗血小板治疗有效,导致抗凝的风险收益比不尽如人意,这是我们从这些试验中学到的一些经验。而在度过冠脉不稳定的急性期后,抗凝则可能更为有利,尽管抗凝的治疗窗较窄。

六、STEMI院前治疗

1. STREAM研究:药物+介入的治疗策略与直接PCI疗效类似

STREAM研究对早期STEMI患者(发病<3小时)在首次医疗接触1小时内无法行直接PCI的情况下接受“院前溶栓+及时冠脉造影”这种治疗模式进行了调查。复合终点(死亡、休克、充血性心力衰竭或30天再梗)的发生率同直接PCI的结局相似,颅内出血的风险稍有增加。因此,只要PCI可行,即使处于溶栓的最佳条件,溶栓治疗仍然是二线选择。

2. EUROMAX研究:拟行PCI手术患者转运途中使用比伐卢定可降低大出血及死亡风险

EUROMAX研究首次就STEMI患者院前接受抗凝治疗的问题进行了回答,该研究将肝素+糖蛋白IIb / IIIa受体拮抗剂(可选)和凝血酶抑制剂比伐卢定进行比较。先前的HORIZONS AMI研究显示比伐卢定可减少STEMI患者的死亡率。在2218例STEMI患者中,从直接PCI前的转运期间开始使用比伐卢定,可改善30天时的临床结局,各亚组间的严重出血事件显著减少,但急性支架内血栓形成的发生率出现增加。死亡和再次心梗的发生率没有显著差异。对远期硬终点结局的影响还有待进一步的考量。


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