网站首页 实验服务中心 学术服务 资讯动态 关于我们 联系我们 人才招聘
科研学术
 
您现在的位置: YiCeb—专业科研临床服务中心 > 科研设计 >科研学术 > 心血管临床研究的终点设置的特点及局限性
心血管临床研究的终点设置的特点及局限性
大型临床试验绝大多数都是以硬终点(心血管死亡或心血管联合终点)来判断药物治疗的利与弊,然而许多因素均可影响试验结果,同是高危人群使用同一种药物可有不同的试验结局。因此,我们应如何看待大型临床试验(循证医学证据)?如何将临床试验转变为临床实践呢?

临床研究终点事件

    在各种降压药物的临床研究中,终点事件(硬终点)被作为评价药物疗效的指标,一般包括心血管死亡复合终点、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、终末期肾病或肾小球滤过率下降50%。但在有限的观察期间里,研究人员可能无法得到足够的终点事件反映药物间的差异,有些药物的益处可能要持续治疗6年或更长时间才能显现。已有一些新的观察和衡量措施来判断药物的有效性,如蛋白尿减少、左室肥厚逆转、新发糖尿病减少等,称之为“替代终点”。目前已证明,观察替代终点的变化也可以说明药物的疗效。
    在心血管疾病的临床试验中,疗效指标通常分硬指标、中间指标及其他指标三大部分。
    心血管事件的硬指标(即主要终点)通常包括心血管病死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、全因死亡、心衰住院、心脏性猝死、需要PTCA/CABG、终末期肾病、肾移植等。观察这类指标的临床试验所需样本量大,研究耗时长,费用高,试验难度较大。但这些指标能直接反映患者是否受益。
    中间指标(又称心血管事件的替代指标),是指在无法直接测定临床效果时,用于间接反映临床的观察指标。替代指标所提供的用于临床效果评价的证据强度,取决于:替代指标与试验目的在生物学上相关性大小;替代指标对临床结果预后判断价值的流行病学证据;从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度与药物对临床试验结果影响程度相一致的证据。

    在心血管临床试验中的替代指标通常包括:血压、血脂、左室肥厚、左室射血分数、动脉粥样硬化程度、各种心律紊乱的发生率,新发生糖尿病、蛋白尿、血肌酐升高、脑钠肽、高敏感C反应蛋白等。观察这类指标的临床试验需要的病例相对较少,观察周期短,易测定。这类中间指标由于有可靠证据,所以也可反映患者是否得益,但有时不能替代硬终点。
    使用替代指标,有一定风险。如通过抑制心梗后频发室早可能改善患者预后;用正性肌力药治疗充血性心衰,以改善血流动力学为替代指标,结果使心衰患者病死率增加。虽然正性肌力药在改善心衰患者症状方面有效,但它并不能替代临床终点指标(死亡)。因此,在临床试验中选用和分析替代指标时要慎重。目前确定的心血管病临床试验中,血压和血脂是心血管事件较好的替代指标。但降压和降脂的幅度应该是多少,才有临床意义?这取决于降压和调脂幅度与心血管事件终点减少的关系。目前许多大规模临床试验均证实,对基线血压水平越高的患者,降压治疗的获益越大。积极降压,与不积极降压的临床终点不同。
    其他指标, 包括症状(胸痛、心绞痛分级等主观指标)、运动能力(心功能分级、运动耐量等客观指标)、生活质量等,有时也是临床研究的可供选择的指标。分析这些指标在临床应用一些试验结果时可能有益。
    在临床试验中,试验设计时确定的主要指标,对临床试验观察非常重要。在难以确定单一主要指标时,将多个指标结合,组成复合指标,出现其中之一,就可纳入分析之中。
     临床试验的终点应能评价对病人的临床裨益,并能真实评估效应的机制。选择什么终点? 主要看我们要证明什么。
    所谓一级终点,实际上也就是最重要的终点(即主要终点、硬指标)。是根据研究工作的目的设定的。如高血压病的FEVER研究,是由中国牵头进行的非洛地平降低心、脑血管并发症的研究试验,因为东方人脑卒中发生比率高,所以研究一级终点就设定为脑卒中(致死性和非致死性)。
    又如,许多I期和II期的冠心病临床试验用运动耐力试验作为第一终点;也常用运动时间作为第一终点评估抗心绞痛治疗效果。

    因此,企业在进行临床观察时,一定要设计好终点事件。有条件观察到硬终点当然很好,说服力不容置疑;实在有困难时,替代终点的选择一定要给出理由,说出该替代终点的意义和价值。

案例:

    欧洲心脏病学会2007年会公布了澳大利亚悉尼大学附属乔治国际卫生研究中心进行的ADVANCE研究结果。该研究是施维雅公司资助的迄今为止规模最大的一项糖尿病治疗研究。结果表明,培哚普利/吲达帕胺固定剂量复方制剂(百普乐)强化降压治疗可降低2型糖尿病患者的总死亡率及心脏和肾脏事件危险。与常规治疗组相比,百普乐组患者总死亡率下降14%,心血管死亡率下降18%,总冠心病事件减少14%,总肾脏事件减少21%,主要终点事件(大血管加微血管事件)减少9%。

    对于这样高质量的临床研究结果,权威人士都欢欣鼓舞,有的甚至撰文说:“该研究表明,百普乐治疗2型糖尿病安全有效,患者依从性良好。根据ADVANCE研究结果可以推算出:如果每100万已接受常规降压治疗的2型糖尿病患者加用百普乐治疗5年,可避免1.5万例血管事件,1.33万例冠脉事件,5万例肾脏事件并减少1.3万例死亡。如果将ADVANCE研究中观察到的获益用于全世界半数糖尿病患者,5年期间可避免约150万例死亡。”看看,现在的专家也是营销高手,也会制定指标来预测“治疗”的效果呢。

案例:
    在LIFE研究中,氯沙坦(科素亚)较β受体阻滞剂更有效地逆转血管重构和左室肥厚,显著降低房颤和新发糖尿病的风险,降低了糖尿病患者的总死亡率,并显著改善了与心血管风险密切相关的蛋白尿,延缓了肾功能减退,体现了毋庸置疑的靶器官保护作用。这项研究提示,多项替代终点的综合改善很可能意味着硬终点事件的减少。TROPHY研究应用ARB对高血压前期患者进行早期干预,成功降低了进展至高血压患者的比例,也印证了ARB的一级预防价值。上述大量临床证据反复证实了ARB作为现代高血压治疗初始与维持用药的地位。


以高血压临床试验为例,目前高血压研究的局限性
    以病残率和病死率为终点(硬终点)的大型高血压临床试验的主要优势在于:均以随机化原则入选患者,这是避免偏倚最安全的方法,而且大样本保证了一级终点能够显现差异性。其主要局限性在于:试验设计、研究对象各不相同,血压测量缺乏统一方法,诊室血压与动态血压的差异可影响临床结局,数据分析方法的不同以及终点选择的不同都可能导致试验的局限性。以下举例说明。
    1. 研究人群:在研究人群的选择上,为了获得足够的终点事件,有些临床试验入选患者为老年、高危人群,获得的数据结果不能代表轻、中度高血压患者及年轻患者,导致其结果不能适用于一般的临床实践。
    2. 随访期限:此类试验随访期限通常为4~5年,而中年高血压患者的未来寿命为20~30年,研究结果是否可以指导终身治疗也尚不明了。
    3. 终点设置:试验目的不同导致设定终点不同,以硬终点为结局事件的试验结果适用于老年、高危人群,但不适用于低风险、年轻或中年以及在有限的试验期内罕有死亡发生的人群,因为对这类人群的治疗目的不是预防心肌梗死、卒中、慢性心力衰竭或延长寿命,而是预防、延迟或逆转靶器官损害的发生。
    英国莱切斯特大学的布莱恩・威廉姆斯教授认为,现代高血压治疗策略已不仅限于关注血压本身达标,更注重硬终点转归的改善和防止继发疾病的发生。早期进行血压干预有助于预防心血管疾病的发生和进展。高血压常伴有阻力性动脉重构以及心室肥厚、心肌纤维化、收缩和(或)舒张功能异常和房颤等损害,糖脂代谢异常的风险也增加。

未来高血压试验的设计要求
    1. 包括或基于靶器官损害或心血管危险因素的中间终点事件的研究。
    降压除了减少心脑血管事件外,一个重要作用就是延缓器官损害的进展。目前的证据提示,充分控制血压本身是对脏器的重要保护,降压以外的脏器保护作用是在降压基础上获得的。在将来的试验中,增加中间终点事件的设定是必要的。中间终点事件的选择标准包括符合病理生理学原理、敏感性强、有足够的可重复性、程序标准化、有限的时间/经费足够、对预后具有重要意义以及治疗的变化应与临床事件的发生有关。与预后相关的中间终点事件见表1。
    2. 试验设计更基于个体化治疗。
    3. 数据分析基于对药物有反应的人群。
    4. 系统地应用办公室血压或办公室外血压或中心动脉压的测量。
    5. 研究药物在血压无明显变化时的潜在意义(降压以外的作用)。
    6. 延长随访时间。
    7. 在高血压患者中研究一级心血管事件的预防。
表1 与预后相关的中间终点事件
靶器官损害
心血管危险因素或情况
左心室肥厚
炎症标志物
颈动脉粥样硬化
促凝血因子
冠状动脉粥样硬化
胰岛素抵抗
冠状动脉钙化
代谢综合征
小血管重塑
新发空腹血糖受损(IFG)
内皮功能障碍
新发糖尿病
心肌或血管纤维化
房颤
心房直径
肾损害
蛋白尿
 
(誉津 www.yujinbio.com

动物实验 细胞生物学实验 分子生物学实验 病理学实验 蛋白质实验 高通量测序 科研方案设计 生物信息学分析
数据统计分析 专利设计申请

电话:021-34712376
   客服邮箱:yiceb1@sohu.com

备案/许可证编号:沪公网安备 31011702001725号

www.yiceb.com

客户服务热线

在线客服